小核酸药物（一）：一种能够精准调控基因表达的神奇药物_疫苗_治疗_技术

　　原标题：小核酸药物（一）：一种能够精准调控基因表达的神奇药物

　　来源：博药公众号

　　近两年，继小分子和抗体药物之后，小核酸药物也得到了人们的关注。

　　图片来源：摄图网

　　小核酸药物是一种全新的药物类别，由核苷酸组成，主要作用于细胞质的mRNA，通过碱基互补识别和抑制靶mRNA，实现对蛋白表达的调控，达到治疗疾病的目的。

　　经过几十年的基础研究，到目前为止共有15款小核酸药物获批上市，主要包括小干扰核酸(siRNA)、反义核酸(ASO)这两大类。

　　小核酸药物之所以很重要，是因为它们可以克服传统药物或抗体的一些限制，如靶向难治性分子、特异性、稳定性和递送。然而，它们也面临一些挑战，如毒性、免疫原性和成本过高。因此，我们准备通过一系列文章来给博药的读者们介绍有关小核酸药物的相关资讯。

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　　小核酸药物，小分子核苷类药物和mRNA疫苗

　　在介绍一下小核酸药物之前为了避免混淆先比较一下三者的异同。

　　小核酸药物、小分子核苷类药物和mRNA疫苗都是基于核苷酸的药物或疫苗，但它们的作用机制和应用领域有所不同。

　　小核酸药物是指长度小于30nt的寡核苷酸序列，包括小干扰核酸(siRNA)、信使RNA(mRNA)、微小RNA(miRNA)、反义核酸(ASO)和核酸适配体(Aptamer)等。这些药物通过与靶分子的RNA结合，抑制其翻译或调控，从而达到治疗的效果。小核酸药物具有高度的靶向性和特异性，可以精准地调控基因表达，因此在基因治疗和基因编辑等领域具有广阔的应用前景。

　　而小分子核苷类药物是一类分子量较小的核苷酸类药物，通常用于治疗病毒感染和癌症等疾病。这些药物通过与病毒或癌细胞的DNA或RNA结合，抑制其复制和转录，从而达到治疗的效果。

　　mRNA疫苗是一种新型的疫苗，通过注射体内产生的mRNA编码病原体的抗原蛋白，从而激发机体免疫反应。近日首款国产新冠mRNA疫苗SYS6006获批紧急使用的新闻让我们再次关注mRNA技术。mRNA技术是一种利用人体细胞内的机制，将特定的遗传信息传递给细胞，从而诱导细胞产生所需的蛋白质或抗原的方法。不过mRNA疫苗需要在低温下保存和运输，增加了疫苗保存和运输的难度和成本。

　　表1：小核酸药物，小分子核苷类药物

　　和mRNA疫苗的异同

　　资料来源：根据公开资料整理

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　　小核酸药物的发展历程

　　小核酸药物的发展可以追溯到20世纪70年代，当时科学家发现了反义核酸antisense oligonucleotides（ASO）的作用机制。ASO是一种通过靶向特定基因的mRNA序列来抑制蛋白质表达的寡核苷酸。

　　在1990年代，RNA干扰（RNAi）技术被发现，RNAi寡核苷酸可以通过干扰mRNA的降解和翻译来抑制基因表达。这一技术为开发新的基因治疗方法提供了新思路。

　　此外，适配体寡核苷酸也在这一时期被发现，并被证明可以作为高度特异的药物靶标，具有很高的治疗潜力。

　　随着基因测序和合成技术的不断发展，寡核苷酸药物的设计和制备变得越来越精准和高效。

　　最近几年，随着mRNA疫苗的出现，寡核苷酸药物的发展进入了一个新的阶段。mRNA疫苗利用寡核苷酸的优良性质，通过传递编码抗原的mRNA分子来诱导免疫反应，成为了应对COVID-19等传染病的一种重要工具。

　　下图总结了治疗用反义寡核苷酸的化学修饰演变历程。

　　图1：小核酸药物跌宕起伏的发展历程。

　　图片来源：参考资料1

　　上世纪九十年代，ODNs和ORNs的各种修饰被研究，基于RNase H活性，PS-ODNs成为第一代反义试剂的选择。但很快发现，PS-ODN存在脱靶活性，如补体激活和序列特异性免疫激活，导致其作用机制和安全性受到质疑，大多数PS-ODN ASO的临床开发已停止。

　　随后，ORN修饰的平行使用进行细胞中的剪接校正。gapmer反义设计基于九十年代初的早期工作，提供了关键属性，成为第二代反义试剂的选择。反义化学修饰的研究促进了其他治疗性寡核苷酸的开发。关键修饰已被确定，例如PS-PDN和PS-ORN，2'-修饰或2'-O-取代的核糖核苷、桥接核糖核苷和PMO，它们被用于各种核酸治疗。

　　近年来，基于gapmer ONs（如mipomersen、inotersen、volanesorsen）、2'-MOE PS-ORN（如nusinersen）、PMO（如eteplirsen、golodirsen、vitolarsen）和siRNA（如patisiran、givosiran）的药物已获批准。

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　　已获批的15款小核酸药物

　　近年来，随着相关研究和技术的进步，小核酸药物迎来了快速的发展，全球上市的核酸药物数量逐年递增，截至目前全球共有15款小核酸药物在获批上市，这些药物主要用于治疗遗传性和罕见疾病，如杜兴氏肌肉萎缩症、脊髓性肌肉萎缩症、遗传性转甲状腺素淀粉样变性等。

　　表2：全球已批准的小核酸药物汇总

　　资料来源：根据公开资料整理

　　技术路线分类包括反义核酸（ASO）、RNA干扰（RNAi）、CRISPR/Cas9等。

　　其中，反义核酸ASO与靶mRNA精准互补，降解mRNA，从而阻断其翻译。目前全球有8款ASO药物获批上市，有超过50个ASO药物处于临床研究阶段。已批准ASO药物中有5个为Ionis研发，2个由Sarepta研发，1个由日本Shinyaku公司研发。

　　除了欧美药企，我国的核酸制药业态也在不断发展。主要包括反义核酸、小干扰核酸、核酸适配体、小激活核酸、微小核酸、mRNA药物、核酶等。国内制药企业在研发方面也取得了一定的成果。例如，苏州瑞博生物获得了一款治疗糖尿病的二期产品GCGR反义核酸的中国权益转让。

　　此外，日本的制药公司和生物创业公司也在开发具有自主技术的核酸药物，如Viltolarsen（Nippon Shinyaku）、DS-5141（Orphan Disease Treatment Institute）、STNM01（TME Therapeutics）等。

　　目前开发设计小核酸药物的最大挑战是如何解决药物递送问题，或者通过化学改造核酸药物的成药性，长久以来小核酸类药物的稳定性一直是软肋。小核酸药物的创新药研发不仅要考虑核酸序列的专利，更多的是需要布局各种药物递送系统。

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　　小结

　　小核酸药物作为靶向RNA并调节基因表达或功能的药物具有三大特点：高度特异性、持久性和可治愈性。

　　目前小核酸药物已经显示出治疗各种疾病的前景，特别是遗传性和罕见病。还有许多候选药物正在开发中，用于治疗常见疾病，如癌症、心血管疾病和病毒感染等。

　　当然小核酸药物在药物递送过程中面临着稳定性、生物分布、细胞摄取、内体逃逸和免疫原性等挑战。目前新药研发团队已开发出各种策略来克服这些挑战，如化学修饰、生物偶联和纳米载体制剂。

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